2022年上海市第二類(lèi)體外診斷試劑注冊申報常見(jiàn)發(fā)補問(wèn)題分析

為幫助申請人更好地理解法規、規章、指導原則等配套文件的要求，本文對2022年上海市體外診斷試劑注冊申報的發(fā)補問(wèn)題進(jìn)行了統計，對發(fā)補中的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了歸類(lèi)與剖析，以幫助申請人提高注冊申報資料的科學(xué)性與合規性，提高企業(yè)獲取注冊證的效率。

一、2022年上海市第二類(lèi)體外診斷試劑常見(jiàn)發(fā)補問(wèn)題統計
2022年，上海市體外診斷試劑首次注冊的技術(shù)審評發(fā)補率為92.53%。變更注冊發(fā)補率為64.34%，延續注冊發(fā)補率為21.88%。
按照《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（2021年第122號）》中的申報資料架構，將發(fā)補內容進(jìn)行了歸類(lèi)和整理。首次注冊發(fā)補內容的發(fā)補率見(jiàn)下表。

二、2022年上海市第二類(lèi)體外診斷試劑首次注冊常見(jiàn)發(fā)補問(wèn)題分析

（一）產(chǎn)品綜述常見(jiàn)發(fā)補問(wèn)題
1.產(chǎn)品綜述
產(chǎn)品綜述部分提交信息不充分或不清晰。主要包括產(chǎn)品組成、原材料的來(lái)源及制備方法、主要生產(chǎn)工藝、檢驗方法等方面。如：反應模式中未明確清洗次數、孵育時(shí)間等具體參數，未明確膠乳及緩沖液的具體信息，未提供原材料質(zhì)量標準，生產(chǎn)工藝流程圖不完整等；申報材料與前后不一致、前后矛盾。如綜述部分描述的溯源鏈與申報資料中實(shí)際使用的溯源鏈不一致；描述不同包裝規格之間的差異中，未說(shuō)明不同規格型號試劑的適用機型；含人源性材料的組分，未提供對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體的檢測并予以說(shuō)明。
2.包裝描述
部分產(chǎn)品包裝描述不清晰，或未提供包裝的形狀和材料信息。
3.研發(fā)歷程
部分產(chǎn)品存在已獲證同類(lèi)產(chǎn)品，但企業(yè)未提供申報產(chǎn)品與已獲證產(chǎn)品的異同。
4.與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較
在比較申報產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的材料中，部分企業(yè)比對項目不夠全面，在技術(shù)原理、預期用途、使用方法、性能指標、臨床應用情況等方面有所遺漏。
5.預期用途
預期用途不符合產(chǎn)品類(lèi)別、分析物測值與臨床適應癥關(guān)系論證不充分、未提供臨床適應癥支持文獻等。
6.申報產(chǎn)品上市歷史
部分產(chǎn)品在其他國家或地區已上市批準，但企業(yè)未提供上市歷史相關(guān)信息。
7.其他需說(shuō)明的內容
企業(yè)未提供檢測系統的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準品、獨立軟件等基本信息等。對于已獲得批準的檢測系統的其他組成部分，部分企業(yè)未能提供注冊證編號和國家藥監局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。對于暫未獲證已定型的儀器，企業(yè)未能提供儀器已定型的證據。

（二）非臨床資料常見(jiàn)問(wèn)題
1、產(chǎn)品技術(shù)要求常見(jiàn)問(wèn)題
產(chǎn)品技術(shù)要求主要問(wèn)題為未按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的要求進(jìn)行編寫(xiě)。具體表現在：性能指標的制定缺乏評估依據，或遠低于行業(yè)標準；性能指標的檢驗方法缺乏科學(xué)依據或提供信息不全，如空白樣品信息、檢測用樣品濃度未規定；部分性能的檢驗方法與研究資料所采用的方法不一致；產(chǎn)品規格劃分不規范。
2、產(chǎn)品檢驗報告常見(jiàn)問(wèn)題
注冊檢驗報告中的技術(shù)要求與產(chǎn)品技術(shù)要求中的指標或檢測方法發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化;有國家標準品發(fā)布的，未使用國家標準品作為參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評估。
3、分析性能研究常見(jiàn)問(wèn)題
產(chǎn)品性能研究是體外診斷試劑產(chǎn)品研發(fā)階段的核心內容。充分、合理地對分析性能進(jìn)行評估是產(chǎn)品有效性的基礎，因此應予以重點(diǎn)關(guān)注。分析性能研究主要涉及的問(wèn)題主要有：1）評估方法的科學(xué)性存在問(wèn)題。如：準確度評估中采用相對偏差法評估準確度指標時(shí)，未采用具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認的參考品、標準品，參考測量程序賦值的臨床樣本作為參考物質(zhì)。又如，校準品不確定度未考慮特定不確定度分量（如穩定性），干擾和交叉反應所測試的物質(zhì)不全面等。2）采用的試劑、樣本信息不充分。如樣本信息、稀釋液信息、配置方法等未進(jìn)行說(shuō)明，未提供配套使用的校準品、質(zhì)控品信息等。3）評估項目不完整。較常見(jiàn)的遺漏項目為中間精密度、再現性的評估，檢出限、定量限的評估，以及基質(zhì)效應的研究。4） 性能指標設定不合理。如精密度指標低于行業(yè)標準、線(xiàn)性偏差過(guò)大且無(wú)法說(shuō)明設定理由等。5）計算過(guò)程和統計方法有錯誤、擬合參數未提供等。
4、穩定性研究常見(jiàn)問(wèn)題
1）穩定性試驗設計不完整。如未考慮樣本穩定性、校準頻率、復溶穩定性、機載穩定性等；2）方案描述不清晰：如未說(shuō)明產(chǎn)品儲存中的環(huán)境條件，如溫度、濕度、光照和機械保護等；3）未說(shuō)明暴露的最差運輸條件等；4）穩定性研究方案中的指標要求、檢驗方法與其他申報材料不一致。如與產(chǎn)品技術(shù)要求、檢驗報告存在不一致等。
5、陽(yáng)性判斷值或參考區間常見(jiàn)問(wèn)題
1）在參考個(gè)體的選擇標準方面：未根據申報產(chǎn)品個(gè)性化定義“健康”人群；排除標準不明確等。2）在樣本采集與處理方面：未明確樣本的來(lái)源、樣本保存條件、檢測時(shí)間、采樣時(shí)間等基本信息等。3）在數據分析方面：未采用合理的統計分析方法進(jìn)行離群值的判定；未對不同亞組之間的差別進(jìn)行統計學(xué)分析等；參考區間的單側界值或雙側界值未依據臨床意義設定等。

（三）臨床評價(jià)資料常見(jiàn)問(wèn)題

1、對比試劑的選擇方面：未對比對試劑的基本原理、性能指標、陽(yáng)性判斷值、參考區間等進(jìn)行比對分析；未充分考慮可比性、方法學(xué)、預期用途、參考區間、性能指標、樣本類(lèi)型等因素，如對比試劑線(xiàn)性范圍不能覆蓋考核試劑、比對試劑與待評價(jià)為不同方法學(xué)，且未給出解釋?zhuān)晃刺峁Ρ仍噭┱f(shuō)明書(shū)，或提供的說(shuō)明書(shū)不清晰、不完整；
2、研究用臨床樣本方面：樣本背景信息不清晰，如未明確樣本的采集時(shí)間、檢測時(shí)間、干擾因素等；樣本保存條件與產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)條件不一致；樣本濃度無(wú)法覆蓋檢測范圍，如未包含檢測范圍高、低限樣本；未對干擾樣本進(jìn)行評價(jià)；未提供抗凝劑信息等。
3、試驗管理及統計分析方面：臨床綜述內容不完整，缺少臨床評價(jià)地點(diǎn)、實(shí)驗人員及職責的信息，未見(jiàn)樣本編盲信息及試驗質(zhì)量控制情況；未提供待評價(jià)試劑與對比試劑醫學(xué)決定水平處的偏倚評價(jià)分析，未對離群值進(jìn)行合理分析等。

（四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿常見(jiàn)問(wèn)題
產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是重要的設計開(kāi)發(fā)輸出技術(shù)文件之一，申請人應根據產(chǎn)品特點(diǎn)及臨床預期用途編寫(xiě)說(shuō)明書(shū)，以便使用者獲取準確信息，確保體外診斷試劑在臨床使用中的安全、有效性。從日常技術(shù)審評情況來(lái)看，體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)在編寫(xiě)上還存在很多問(wèn)題。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)部分的常見(jiàn)問(wèn)題有：未按照《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》格式要求進(jìn)行編寫(xiě)；【預期用途】未準確表述臨床適應癥和背景情況；【主要組成成分】未列明試劑盒包含的全部組分，校準品和質(zhì)控品未說(shuō)明主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源；【適用儀器】?jì)H注明型號，未明確儀器生產(chǎn)廠(chǎng)家；【樣本要求】未明確保證樣本各組分穩定所必需的抗凝劑或保護劑等；【儲存條件及有效期】未明確是否有環(huán)境濕度、避光條件的要求等；【檢驗方法】描述不規范，如未提供校準品使用說(shuō)明、未明確兩種擬合方式的異同和使用條件等；【參考區間】未明確參考區間確定的基本信息，如樣本量、人群特征等；【檢驗結果的解釋】未說(shuō)明最大稀釋倍數；【檢驗方法的局限性】對試驗結果產(chǎn)生影響的因素描述不完整；【產(chǎn)品性能指標】與申報資料研究結果不完全一致；【注意事項】提示信息不充分，含人源、動(dòng)物源性物質(zhì)，未給出具有潛在感染性的警告等。

三、上海市2022年第二類(lèi)體外診斷試劑變更注冊常見(jiàn)發(fā)補問(wèn)題分析
變更注冊最常見(jiàn)發(fā)補問(wèn)題是對變更內容的驗證和確認不夠充分，或表述不規范。大部分問(wèn)題與前文首次注冊常見(jiàn)問(wèn)題相同，不再贅述。另有一些注冊變更時(shí)需特別注意的問(wèn)題有：性能指標變更中，未提供變更指標在已獲批適用機型上的驗證資料；未提供多批性能驗證資料。檢驗方法變更中，未提供相關(guān)驗證資料；未說(shuō)明變更方法的科學(xué)和理性。參考區間變更中，未對變更人群區間進(jìn)行說(shuō)明或驗證。產(chǎn)品技術(shù)要求變更中，變更申請項目描述不規范；變更后的產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標和檢驗方法未體現符合國家標準品的要求。適用儀器變更中，未提供新增機型的注冊證信息。除此之外，部分變更申報資料的風(fēng)險分析報告中未對變更內容進(jìn)行風(fēng)險分析，不能從產(chǎn)品的預期用途和與安全性等方面，分析并識別變更的情況對于產(chǎn)品風(fēng)險狀態(tài)的影響；還有一些申報資料的變更內容未在關(guān)聯(lián)項目（如技術(shù)要求和說(shuō)明書(shū)）中進(jìn)行同步修正。

四、上海市2022年第二類(lèi)體外診斷試劑延續注冊常見(jiàn)發(fā)補問(wèn)題分析
延續注冊發(fā)補最主要問(wèn)題是有適用的國家標準品發(fā)布，但申請人未提供符合國家標準品的驗證與確認資料。該情況下，將在形式審查階段發(fā)出形式發(fā)補意見(jiàn)。申請人應持續關(guān)注新的國家標準品發(fā)布情況，確保相關(guān)條款符合國家標準品的要求后再行延續注冊申報。

五、總結與討論
本文對2022年上海市第二類(lèi)體外診斷試劑常見(jiàn)發(fā)補問(wèn)題進(jìn)行了系統的梳理和分析。其中，最常出現問(wèn)題的部分為：分析性能評估、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿、綜述資料。分析性能評估部分涵蓋內容維度較廣，確認和驗證的過(guò)程較復雜，對申請人能力要求較高。申請人宜深刻理解、準確把握相關(guān)指導原則中的具體要求，再實(shí)施確認和驗證，避免發(fā)補后重新進(jìn)行驗證，造成時(shí)間與資源的浪費。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、產(chǎn)品技術(shù)要求作為配套體外診斷試劑注冊證核發(fā)的附件，文字描述的規范性、與申報資料的一致性應高度重視，仔細斟酌。綜述資料部分最常見(jiàn)的問(wèn)題體現在資料完整性。由于新發(fā)布的122號文對綜述資料有了更具體的要求，申請人應予以相應關(guān)注，避免出現資料完整性的問(wèn)題。
本文對第二類(lèi)體外診斷試劑注冊申報的常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行了總結，為申請人設計開(kāi)發(fā)、注冊申報提供了參考，助力提升審評效率，促進(jìn)體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

文章來(lái)源自上海器審  醫療器械注冊申報歡迎咨詢(xún) 張經(jīng)理 13761666890