一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則(上篇)
一、前言
本指導原則旨在幫助和指導申請者/生產(chǎn)企業(yè)對一次性輸注器具產(chǎn)品注冊申報資料進(jìn)行準備，以滿(mǎn)足技術(shù)審評的基本要求。同時(shí)有助于審評機構對該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。
本指導原則是對一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請者/生產(chǎn)企業(yè)應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。
本指導原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行, 如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。
二、適用范圍
臨床治療與診斷時(shí)一次性使用，用于將容器內的液體通過(guò)插入靜脈的針頭或導管輸入患者血管的器械及用于將液體注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統稱(chēng)為一次性使用輸注器具。
一次性使用輸注器具包括：一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過(guò)濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無(wú)菌注射器、一次性使用無(wú)菌注射針、一次性使用無(wú)菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產(chǎn)品，也包括基本結構和預期用途與上述產(chǎn)品相似的產(chǎn)品及其組件，如一次性使用無(wú)菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無(wú)針輸注裝置、三通閥、藥液過(guò)濾器等器具。
三、基本要求
產(chǎn)品的技術(shù)資料應當從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品的用途、設計、技術(shù)特征、與已上市產(chǎn)品的比較、原材料控制、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品包裝驗證、產(chǎn)品滅菌驗證、產(chǎn)品有效期驗證、產(chǎn)品性能要求及依據。至少應包含如下內容但不局限于此：
1．產(chǎn)品描述
產(chǎn)品描述應全面、詳細，至少應包括申報產(chǎn)品名稱(chēng)、預期用途、原材料、工作原理、結構組成（相應圖示）、尺寸、技術(shù)指標、特殊性能、規格型號劃分的依據、以及是否符合相關(guān)標準。
2．與已上市產(chǎn)品比較
申請者應詳細說(shuō)明同類(lèi)產(chǎn)品國內外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類(lèi)產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類(lèi)產(chǎn)品）的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項目包括產(chǎn)品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標、有效期等，建議以列表方式列出。
3．產(chǎn)品命名
產(chǎn)品名稱(chēng)的命名應以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫療器械產(chǎn)品分類(lèi)目錄》中的產(chǎn)品名稱(chēng)和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據。產(chǎn)品名稱(chēng)不得中英文混用。
4．原材料控制
提交各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱(chēng)、化學(xué)結構式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱(chēng)、符合的標準等基本信息。
說(shuō)明原材料的選擇依據及其來(lái)源。原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠(chǎng)家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書(shū)及外購協(xié)議。
對原材料應當進(jìn)行質(zhì)量控制并符合相關(guān)材料標準要求。原材料的生物學(xué)性能應符合GB/T 16886．1《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：評價(jià)與試驗》相關(guān)用途及使用部位的具體要求并提交生物學(xué)評價(jià)報告。對于生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，生產(chǎn)企業(yè)應提供詳細的配方研制報告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專(zhuān)用料》、YY/T 0114《醫用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專(zhuān)用料》 、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關(guān)標準要求的驗證報告。
如果器具生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購粒料，則應要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關(guān)標準的驗證報告。對不同批次進(jìn)料，供方都應提供符合GB 15593標準4．1和4．2條，YY/T 0242標準4．1、4．2、4．3條，YY/T 0114標準3．1、3．2、3．3條, YY/T 0031標準4．1、4．2、4．3和4．4條要求的出廠(chǎng)檢驗報告，器具生產(chǎn)企業(yè)則應對每批進(jìn)料按上述條款進(jìn)行進(jìn)貨檢驗。
應明確材料中的金屬成分，因為金屬成分可能會(huì )影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時(shí)，申報企業(yè)應提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗證資料。
應明確每種原材料，包括添加劑、潤滑劑、粘結劑或其他添加物（如：色料添加劑、標記物、不透射線(xiàn)的物質(zhì)）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說(shuō)明DEHP的含量，提交產(chǎn)品中DEHP釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范圍和依據。用于檢測DEHP釋放量的測試液、試驗條件、檢測方法等應當采用經(jīng)過(guò)科學(xué)驗證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應當進(jìn)行相關(guān)的驗證。
對于預期用于輸注藥物的器具，企業(yè)需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報告，至少應包括所申報的器具對所輸注藥物的吸附情況的實(shí)驗研究的數據與結論。同時(shí)，提交國內外關(guān)于所申報器具對藥物吸附情況的綜述報告。
對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關(guān)研究資料。
5．生產(chǎn)工藝
詳細說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據、質(zhì)量控制標準及其可靠性論證；確認關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩定性。對生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應說(shuō)明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性驗證報告。
6．產(chǎn)品包裝
產(chǎn)品包裝驗證可依據有關(guān)國內、國際標準進(jìn)行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過(guò)程的適合性。
7．產(chǎn)品滅菌
提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據及驗證報告。器械的滅菌應通過(guò)GB 18278、GB18279或GB18280確認并進(jìn)行常規控制，無(wú)菌保證水平應保證（SAL）達到1×10－6。滅菌過(guò)程的選擇應考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過(guò)程間的適應性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應性。
8．產(chǎn)品穩定性要求（有效期驗證）
包括產(chǎn)品有效期和產(chǎn)品包裝有效期。產(chǎn)品穩定性驗證可采用加速老化或實(shí)時(shí)老化的研究，實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規定儲存條件下實(shí)際穩定性要求的方法。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980。在進(jìn)行加速老化試驗研究時(shí)應注意：產(chǎn)品在選擇的環(huán)境條件的老化機制應與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機制一致。對首次注冊未提交實(shí)時(shí)老化研究資料的，企業(yè)在重新注冊的資料中應提交實(shí)時(shí)老化研究資料以確定產(chǎn)品的實(shí)際穩定性。
9．一般性能要求
主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據。應包括但不限于以下內容：
（1）物理性能
注射器類(lèi)產(chǎn)品主要包括產(chǎn)品外觀(guān)、結構、各組件的顏色、尺寸（內徑、外徑、長(cháng)度、容量等）、潤滑劑（用量/cm2）、標尺、標尺的刻度容量線(xiàn)、標尺的計量數字、標尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動(dòng)性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護套等。
輸液器類(lèi)產(chǎn)品主要包括外觀(guān)、結構、各組件的顏色、尺寸（內徑、外徑、長(cháng)度、容量）、預充容量、滴數/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強度、透明度、穿刺無(wú)落屑、管路長(cháng)度、過(guò)濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數、殘留液體體積、流量與時(shí)間的曲線(xiàn)圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤滑劑、輸液針構型、穿刺力、色標、保護套等。
（2）化學(xué)性能
主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。
（3）生物性能
生物學(xué)性能應符合GB/T 16886．1對相關(guān)用途、使用部位及接觸時(shí)間的具體要求。產(chǎn)品接觸時(shí)間是該產(chǎn)品對人體的最大累積作用時(shí)間。輸注器具類(lèi)產(chǎn)品的生物學(xué)評價(jià)項目一般應包括：無(wú)菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、血液相容性等。
10．特殊性能要求
（1）自毀性能
對于設計為自毀性能的注射類(lèi)產(chǎn)品，申報企業(yè)應對其自毀性能予以驗證。自毀性能的生效時(shí)間可以因設計而不同，主要有以下幾種情況：
①從注射開(kāi)始時(shí)起，自毀特性自動(dòng)生效并保持有效;
②當輸送完預定的固定劑量的50%時(shí)，自毀特性自動(dòng)生效并保持有效;
③當輸送完預定的固定劑量時(shí)，自毀特性自動(dòng)生效。
在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復使用。
（2）無(wú)針輸注系統
無(wú)針輸注系統可能會(huì )增加患者感染微生物的風(fēng)險，因為產(chǎn)品的設計有可能導致微生物進(jìn)入無(wú)菌的液體通路。企業(yè)應對此開(kāi)展研究，對這類(lèi)器械進(jìn)行微生物侵入試驗，試驗應當模擬臨床上重復多次使用的情況。
應當在模擬臨床使用的狀態(tài)下進(jìn)行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類(lèi)和數量應當和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項試驗旨在證明臨床使用過(guò)程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個(gè)企業(yè)產(chǎn)品的設計、預期用途、留置期限也不相同，申報企業(yè)應根據產(chǎn)品特點(diǎn)來(lái)制定適合所申報產(chǎn)品的試驗方法，在制定試驗方案的過(guò)程中，應至少考慮以下內容：
①試驗步驟；
②試驗用微生物的數量和種類(lèi)（建議采用2種革蘭氏陰性細菌和2種革蘭氏陽(yáng)性細菌，至少應是1種革蘭氏陰性細菌和1種革蘭氏陽(yáng)性細菌，所選擇用于試驗的微生物應是臨床輸液感染常見(jiàn)的微生物，可參考《血管內導管相關(guān)感染的預防與治療指南(2007)》（中華醫學(xué)會(huì )重癥醫學(xué)分會(huì )發(fā)布）進(jìn)行選擇；
③試驗用微生物的準備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽(yáng)性微生物）；
④微生物接種方法；
⑤無(wú)針輸注系統使用步驟；
⑥時(shí)間和微生物培養程序；
⑦試驗用微生物作為接種物的合理性解釋?zhuān)ㄈ纾簲盗可献畹兔刻灼餍禐?span lang="EN-US">103），試驗環(huán)境，試驗過(guò)程中使用的陽(yáng)性（未執行消毒操作程序的器械）和陰性對照（未接種細菌的器械）；
⑧試驗樣本大??；
⑨插入和重新插入無(wú)針接口的消毒程序的驗證（運用微生物學(xué)技術(shù)）。
（3）防針刺設計
為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來(lái)越多的具有防針刺性能的輸注器具應用于臨床，防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應能一直保持有效直到其被銷(xiāo)毀。
（4）其他特殊性能
對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應根據產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應的物理、化學(xué)、生物性能要求。
按照YY 0316《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險管理。無(wú)論是首次注冊還是重新注冊，都應提交風(fēng)險管理資料。
產(chǎn)品首次注冊時(shí)，企業(yè)在產(chǎn)品準備注冊上市前，應對風(fēng)險管理過(guò)程進(jìn)行評審。評審應至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當地實(shí)施；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結果應形成風(fēng)險管理報告。
產(chǎn)品重新注冊時(shí)，企業(yè)應對產(chǎn)品上市后生產(chǎn)和生產(chǎn)后風(fēng)險管理活動(dòng)進(jìn)行評審，并形成總結報告。當原材料、原材料供方、關(guān)鍵工藝、產(chǎn)品標準等方面的變化，如果有先前沒(méi)有認識的危害或危害處境出現，或已估計的風(fēng)險，經(jīng)評價(jià)不再是可接受的，應重新提供以下1、2、3、4項風(fēng)險管理資料并形成風(fēng)險管理報告。
風(fēng)險管理資料應至少包括以下信息：
1．可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單
企業(yè)應參考YY 0316附錄C的要求判定醫療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題。
2．產(chǎn)品有關(guān)危害的清單
企業(yè)應詳細列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預見(jiàn)危害的清單，以及對每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。對該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行危害判定時(shí)，至少應有但不限于以下幾方面：
（1）原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害
如材料的生物不相容，材料變更等產(chǎn)生的風(fēng)險。同時(shí)還應特別關(guān)注如：
①可抽提物的成分與潛在的生物學(xué)危險。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學(xué)評價(jià)（按GB/T16886．1規定進(jìn)行）等?？沙樘嵛锊粌H僅是水的抽提物，還應包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應對使用DEHP進(jìn)行風(fēng)險評估等。
②用于藥物輸注的器材還應排除由于器具對藥物的吸附而導致藥物濃度不足對治療的影響。
（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害
包括生物學(xué)、化學(xué)、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應、斷針、漏液、功能失效、標識不清等。同時(shí)還應特別關(guān)注如：
①熱原反應。熱原反應是一次性醫用器具（耗材）最嚴重的不良反應之一。應注意兩點(diǎn)：a）熱原是用滅菌的方法無(wú)法消除的；b）除內毒素外化學(xué)致熱物質(zhì)亦可引起熱原反應。因此，不能以單純檢測內毒素的存在與否來(lái)判定有無(wú)熱原反應的潛在風(fēng)險，必須從生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制來(lái)保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時(shí)要采用批批檢驗的方法來(lái)及時(shí)發(fā)現可能出現的熱原物質(zhì)。
②潔凈生產(chǎn)環(huán)境。
③工藝用水。
④添加劑。
（3）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害
如包裝破損、標識不清等。
（4）滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生危害
如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過(guò)程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等。
（5）產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害
如無(wú)針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產(chǎn)品未正確啟動(dòng)其防針刺裝置等。
3．產(chǎn)品風(fēng)險評價(jià)
估計每一危害處境下的風(fēng)險，并對照風(fēng)險可接受準則做出風(fēng)險評價(jià)。
4．風(fēng)險控制措施及剩余風(fēng)險評價(jià)
描述每一不可接受的風(fēng)險所采取的風(fēng)險控制措施的方案及相關(guān)文檔（如：設計圖紙、工藝文件、管理規定等）清單。（許多標準闡述了產(chǎn)品的某些固有安全性、防護措施和安全性信息，對于那些采用了相關(guān)國家標準、行業(yè)標準中給出的方法的風(fēng)險控制措施，可以認為相關(guān)的剩余風(fēng)險是可接受的。）
